Plus d’un an après la naissance en Chine de jumelles connues sous le nom de Lulu et Nana, les premiers bébés génétiquement modifiés au monde, l’affaire est toujours entourée de secret.Des chercheurs et des universités américains ont donné des comptes rendus incomplets ou équivoques de leur implication avec He Jiankui, le biophysicien chinois qui a utilisé CRISPR pour apporter des modifications à l’ADN des filles alors qu’elles étaient encore des embryons. En Chine, si vous distribuez un reportage à WeChat demandant ce qui est arrivé aux jumeaux, les censeurs d’État émettront un avis de retrait.

Aucune raison n’est donnée. Aucun appel n’est possible.

Le silence n’a pas seulement servi à cacher ce qui est réellement arrivé aux filles. Il cache les faits scientifiques eux-mêmes. À partir de la fin de l’année dernière, des manuscrits écrits par He décrivant la création des jumeaux ont été envisagés pour publication par au moins deux revues extrêmement influentes: Nature et JAMA, le Journal de l’American Medical Association. Ni l’un ni l’autre n’a publié son travail.

La raison n’est pas seulement que le projet He a bafoué les règles d’éthique.Un autre obstacle majeur à un compte rendu complet est qu’il n’a pas été vu ou entendu depuis des mois. Il ne s’est pas rendu dans son village natal pour le Nouvel An chinois en février, nous a dit son père. Son laboratoire et ses données, selon un initié, ont été saisis par les autorités chinoises en décembre dernier, et son équipe d’origine de 10 personnes s’est dispersée aux quatre vents. Un collaborateur américain, Michael Deem de l’Université Rice, fait l’objet d’une enquête par cette institution; il n’a abouti à aucune conclusion publique ou n’a divulgué aucune conclusion. Il se peut donc que personne ne puisse répondre aux questions, développer les données ou mener des expériences de suivi, comme l’exige souvent une revue scientifique d’une revue.

Bien que la réaction aux bébés CRISPR ait été extrêmement négative, l’avenir que dévoilent les manuscrits non publiés – un avenir d’humains génétiquement modifiés –arrive plus vite que beaucoup de gens ne le pensent.Les techniques d’écriture du génome s’améliorent à un rythme fulgurant. Certains chercheurs restent désireux de les employer dans des embryons humains, tentés par la possibilité de prévenir la maladie ou d’améliorer l’hérédité. La crainte est qu’ils recommencent en secret, dans un autre pays avec une surveillance laxiste, et répètent ses erreurs.

Aujourd’hui, le MIT Technology Review rapporte pour la première fois des extraits du manuscrit non publié He sur la création des jumeaux. Vous pouvez lire ces extraits ici , ainsi que les commentaires d’experts médicaux et juridiques sur les raisons pour lesquelles ils pensent que la recherche de He était gravement défectueuse. Dans un autre article, Kiran Musunuru, spécialiste de l’édition de gènes à l’Université de Pennsylvanie, soutient que ces failles sont précisément la raison pour laquelle le contenu de l’article He doit être rendu public .

https://www.technologyreview.com/2019/12/03/65024/crispr-baby-twins-lulu-and-nana-what-happened/

Et dans cette histoire, nous retrace le parcours du manuscrit et les dilemmes éthiques et juridiques qui l’ont gardé hors de la vue du public.

La tentative de publication dans Nature

Vers l’aube du matin du 26 novembre 2018, en Chine, He Jiankui était sur le point de se réveiller dans un cauchemar. Des nouvelles allaient divulguer un plan secret qu’il avait poursuivi pendant deux ans pour créer les premiers bébés modifiés par le gène. Ils étaient nés le mois précédent et il avait préparé un manuscrit scientifique intitulé «Naissance de jumeaux après l’édition du génome pour la résistance au VIH». Pendant qu’il dormait, il aurait pu rêver d’être célébré pour une première médicale et de voir son nom sur un papier qui, dans des décennies, continuerait de recueillir des citations.

Les jumeaux, étant donné les pseudonymes Lulu et Nana, s’étaient développés à partir d’embryons modifiés avec l’outil d’édition de gène appelé CRISPR. Les modifications visaient à désactiver un gène appelé CCR5 , un changement qui pourrait théoriquement rendre les filles résistantes au VIH. Après leur naissance, il avait des raisons de faire connaître publiquement ce qu’il pensait être un grand succès, mais certains de ses associés craignaient qu’il bouge trop vite et essayaient de le faire ralentir. Selon un initié connaissant les événements, un conseiller américain, Stephen Quake de l’Université de Stanford, a dit à He d’essayer de publier dans Nature, selon certaines mesures, la revue la plus importante du monde, où Quake offrait des contacts. Quake n’a pas répondu à une demande de commentaire.

Vers le 19 novembre, une semaine avant un grand sommet sur l’édition du génome à Hong Kong où il prévoyait de s’exprimer, l’équipe chinoise avait soumis ses recherches à Nature pour examen. La publication dans la revue attesterait de la qualité et de l’importance du travail, même si le processus d’examen par les pairs l’empêchait de paraître avant plusieurs mois. Pendant ce temps, les lacunes scientifiques restantes pourraient être bouchées. Certaines de ces lacunes étaient importantes: il ne pouvait toujours pas totalement exclure la possibilité qu’il ait introduit des erreurs, ou des changements «hors cible», dans l’ADN des jumeaux. Prouver qu’il n’avait pas pris du temps.

Pendant ce temps, il a fourni des copies de ses manuscrits à l’Associated Press et a permis à ses photographes d’entrer dans son laboratoire. L’agence de presse a distribué des copies, sous stricte confidentialité, à au moins trois chercheurs américains chevronnés pour recueillir leurs réactions en vue d’un éventuel article.

L’un d’eux était Musunuru, le spécialiste de l’édition de gènes dont nous avons également publié l’éditorial. Il était consterné de ce qu’il a vu. Musunuru a estimé qu’il y avait des preuves dans les données que l’édition avait mal tourné, et d’une manière que l’article sur les jumeaux ne reconnaissait pas. Ce jeudi-là, Thanksgiving, ses amis et sa famille se sont demandé ce qui n’allait pas; il a fait des excuses, car la nouvelle n’était pas encore publique.

Nature, selon trois personnes, a initialement conclu que la recherche valait la peine d’être envoyée pour examen par les pairs. (Un porte-parole de Nature a refusé de commenter, citant le processus confidentiel des soumissions.) Mais ce sont les efforts qu’il a déployés pour marquer ses i pour publication qui ont fait trébucher ses plans. Les politiques de la nature exigent qu’avant que les auteurs soumettent un manuscrit, ils enregistrent tout essai clinique humain dans un référentiel public. Le 8 novembre, il a posté rétroactivement une description de l’essai, son approbation éthique et des données génétiques clés sur les jumeaux dans le China Clinical Trial Registry, un catalogue en ligne des essais en cours. Le MIT Technology Review a trouvé les documents et publié un article intitulé « Exclusif: des scientifiques chinois créent des bébés CRISPR», Le 25 novembre. Il décrit une tentative de créer des personnes immunisées contre le VIH, avec des grossesses d’au moins six mois.

Après avoir publié l’histoire, il a été obligé de rendre publiques ses affirmations dramatiques presque immédiatement via une série de vidéos YouTube ; l’AP a également publié le rapport détaillé sur lequel il travaillait. Il a annoncé que les jumelles étaient nées et a expliqué ses motivations: le VIH est fortement stigmatisé en Chine, et il pensait que rendre les gens génétiquement immunisés dès la naissance aiderait à arrêter l’épidémie.

Une des premières nouvelles des médias d’État chinois – supprimée depuis – a salué le projet comme un grand succès national. Mais les opinions exprimées au cours des 24 heures suivantes ont été dévastatrices. L’un de ses héros, Feng Zhang du MIT (qu’il croyait être le véritable inventeur de CRISPR), a rapidement appelé à un moratoire sur les bébés CRISPR, citant sa profonde inquiétude face au «manque de transparence» du procès chinois. Son institution d’origine, la Southern University of Science and Technology de Shenzhen, s’est également distancée, affirmant qu’elle n’était même pas au courant de la recherche.

Le 26 novembre, un lundi, les éditeurs de Nature ont conclu que la soumission qu’ils avaient reçue était devenue intouchable et ont annulé leur examen. La raison pour laquelle ils ont donné, a déclaré qu’une personne a copié une partie de la correspondance, était que l’institution d’origine de He avait désavoué la connaissance du travail. La nature aurait plus tard, dans un éditorial non signé , accuser He de devenir «voyou» et de bafouer les «conventions de sécurité et d’éthique de la recherche», et se demander qui aurait pu l’empêcher en «sonnant l’alarme».

Une chance de devenir public

Bien que repoussé par la nature, il aurait bientôt une occasion très publique de montrer son travail à ses collègues scientifiques. Le 28 novembre, il a pris la parole lors du deuxième sommet international sur l’édition du génome humain à Hong Kong, offrant des conclusions clés et montrant des données complètes directement de son manuscrit à l’écran. Il a marché prudemment sur la scène et a ensuite parlé: «Tout d’abord, je dois m’excuser. Ces résultats ont été divulgués de façon inattendue « , a-t-il déclaré. Bien que – ou peut-être parce que – il était alors appelé« Frankenstein de la Chine», le respect du protocole scientifique était au premier plan de son esprit.

Contrairement à d’autres orateurs, il n’a pas donné aux organisateurs une copie de ses diapositives, selon les académies nationales, qui ont co-organisé le sommet. Mais près de deux millions de personnes regardaient en ligne et des équipes de tournage étaient également présentes. Un ensemble de captures d’écran deviendrait rapidement la principale source d’informations pour d’autres scientifiques essayant de comprendre ses résultats.

Ensuite, fuyant les lieux par souci de sécurité, il retournait à Shenzhen. Même en le faisant, son équipe explorait déjà une nouvelle option: placer un brouillon de ses recherches sur le serveur de pré-impression bioRxiv , un site Web à croissance rapide où les chercheurs publient leurs travaux avant l’examen par les pairs. Des dizaines de milliers de scientifiques utilisent bioRxiv pour recueillir des commentaires, collecter des laboratoires concurrents ou communiquer rapidement des recherches, sans attendre qu’elles paraissent dans un journal.

Au fur et à mesure que la journée avançait, Ryan Ferrell, un Américain travaillant avec He sur ses plans de relations publiques, a envoyé un courriel aux rédacteurs en chef de bioRxiv. Ferrell voulait savoir si ses recherches pourraient rapidement trouver une place là-bas. Ce serait un moyen décisif et rapide de rendre les données publiques à la vue de tous, en laissant les experts du monde intervenir.

Mais les éditeurs de bioRxiv ont déclaré qu’ils pourraient également rejeter le travail s’il décrivait quelque chose d’illégal ou de contraire à l’éthique. Ils ont dit à Ferrell qu’ils auraient besoin de 48 heures pour parvenir à une décision, mais ils n’ont jamais eu de nouvelles de lui.

«Il faut tracer une ligne quelque part», dira plus tard Richard Sever, l’un des rédacteurs en chef de bioRxiv sur Twitter. «Tu veux vraiment ça? «Cher Dr Mengele, Merci pour votre soumission. Votre article sera bientôt en ligne. »C’était une référence au médecin du camp d’extermination d’Auschwitz, Josef Mengele, qui a recherché et assassiné des jumeaux dans le cadre de ce qu’il considérait comme de la recherche scientifique. «Certaines personnes soulèvent la question de la censure. Mais nous ne voulons pas que [ceci] soit un endroit où les gens peuvent placer des choses que personne d’autre ne touchera », dit Sever.

En cours de révision à JAMA

Il a rapidement développé une nouvelle option de publication, qui n’avait pas été signalée auparavant. Le 3 décembre, un manuscrit sur les jumeaux était en cours d’examen par JAMA, une publication appartenant à la plus grande association de médecins des États-Unis. Selon une source, JAMA a activement sollicité le manuscrit de la bombe.

Dans le rédacteur en chef de JAMA, Howard Bauchner*, un pédiatre, Il a trouvé quelqu’un prêt à garder l’esprit ouvert. Alors que certaines personnes pensent que l’édition d’embryons est tout simplement une erreur, Bauchner fait partie de ceux qui pensent que cela peut éventuellement être un bon médicament, une façon totalement nouvelle de prévenir les maladies. «Je pense qu’il est inévitable qu’il aille de l’avant, et je pense qu’il devrait aller de l’avant»,dit-il. La transplantation d’organes, qui sauve des dizaines de milliers de vies par an, et la fécondation in vitro, qui conduit à un demi-million de naissances par an, se sont accompagnées de débats éthiques profonds, qui se sont atténués au fur et à mesure de leur succès. «Souvent, les premières percées scientifiques sont considérées comme contraires à l’éthique, puis au fil du temps, cela change», déclare Bauchner.

Pourtant, JAMA a pris des précautions inhabituelles avec le manuscrit He. Le journal a demandé à 11 experts de l’examiner, selon l’un d’eux, George Church of Harvard Medical School**. C’est environ trois fois plus que d’habitude.

L’examen s’articulait à la fois sur des questions scientifiques et éthiques. Sur papier, il avait pris des mesures élaborées pour informer les couples participant au procès de ce qui se passait et les laisser choisir de participer ou non. Mais il y avait aussi des irrégularités inexplicables. Par exemple, Church dit qu’il n’est pas clair si les jumeaux ont été conçus et nés dans un hôpital différent de celui qui a approuvé l’éthique de l’expérience. Dans une courte déclaration publiée en janvier – toujours le seul commentaire que les autorités chinoises ont fait sur leur enquête – l’agence de presse Xinhua a évoqué un «faux certificat d’examen éthique».

Est-ce que l’équipe de He a fait une tentative bien intentionnée pour protéger la vie privée des patients? Peut-être. Mais cela signifiait que les scientifiques étaient capables de tromperie, ce qui serait un sérieux obstacle à la publication de la recherche. «Cela pourrait créer un précédent pour la publication d’articles avec une approbation moins qu’idéale des sujets humains», dit Church. Autrement dit, cela pourrait encourager le prochain Il.

Selon Church, JAMA a rejeté le manuscrit en janvier dernier. Mais nous avons également entendu dire que l’examen pourrait être en cours d’une manière ou d’une autre, ou que la JAMA pourrait chercher à le publier dans un format atypique, peut-être simplement en tant que manuscrit «rejeté».

Bauchner, le rédacteur en chef de JAMA, a déclaré qu’il ne pouvait pas commenter les soumissions confidentielles. Mais il a souligné un dilemme.Certaines personnes pensent que les questions éthiques qui entourent la recherche He la rendent impossible à publier, peut-être pour toujours, même si elle contient des informations importantes sur une technologie susceptible d’être réutilisée.

«Si quelqu’un pense que c’est scientifiquement valide mais pas éthique, cela signifie-t-il que l’étude restera dans l’ombre?» se demande Bauchner. «C’est une question tellement intéressante.»

Les journaux sont de plus en plus forcés d’agir comme une sorte de police éthique. Deux ans avant l’affaire des bébés CRISPR, Nature avait déjà promis de soumettre la recherche sur l’édition d’embryons de laboratoire à des cycles supplémentaires d’examen éthique. Désormais, à la suite du scandale, les journaux devraient assumer un rôle policier plus formel.

Cet été, un groupe d’experts a proposé que l’Organisation mondiale de la santé mette en place un registre international pour toutes les expériences d’édition de gènes et que les revues refusent tout article provenant de projets ne figurant pas dans le registre. L’OMS discute même de la manière dont les dénonciateurs pourraient aider à signaler les tentatives de fabrication de bébés. De telles règles pourraient être un soulagement pour les rédacteurs en chef – ils n’auraient plus à prendre de bonnes ou de mauvaises décisions tout seuls, sous le secret d’un examen confidentiel. Magdalena Skipper, rédactrice en chef de Nature, a tweeté que le plan de registre était « très satisfaisant ».

Comment nous avons obtenu le manuscrit

Les éditeurs de revues et les scientifiques à qui Il a envoyé son article de recherche l’ont gardé confidentiel. Mais plus tôt cette année, une source nous a envoyé des versions Microsoft Word de deux projets de manuscrits – l’un sur les jumeaux, l’autre sur la recherche en laboratoire sur les embryons – sans conditions. D’autres versions, y compris une version combinée, peuvent également exister.

Une grande partie de ce qui est dans le manuscrit des jumeaux est déjà public, grâce à la couverture médiatique et à sa propre brève présentation des données au sommet de Hong Kong l’année dernière. Mais le reste doit-il être publié ou simplement rendu public? Nous avons interrogé une dizaine d’experts. Ils avaient des opinions mitigées, mais ce qu’ils avaient en commun, c’est que tous s’opposaient à sa publication dans une revue savante, et tous voulaient le voir eux-mêmes.

«Je suis curieuse de voir [le manuscrit], mais j’espère qu’il ne sera pas publié dans un journal légitime», déclare Paula Amato, médecin FIV à l’Université des sciences de la santé de l’Oregon. Elle travaille avec une équipe d’édition d’embryons , mais dit qu’il est prématuré de créer des enfants à partir d’eux.«Je suis d’accord avec le fait que les revues sont des gardiens et ne publient pas de recherches contraires à l’éthique, car la publication dans une revue à fort impact s’accompagne de notoriété et de publicité, et elles sont largement lues», dit-elle. «Je pense que le problème est qu’il l’a fait du tout.»

Rudolf Jaenisch, professeur de biologie au MIT, faisait partie des scientifiques. Il a fait part de ses intentions très tôt, avant le début des grossesses. Jaenisch dit qu’il pensait que l’idée «était folle» et l’a dit. Lui, qui tenait des registres détaillés sur qui soutenait ses plans, n’en a plus jamais dit à Jaenisch. Je lui ai montré notre copie du manuscrit sur les jumeaux, qu’il n’avait pas vu. «Ce n’est pas très bon», dit-il. «Aucun journal qui se respecte ne le publierait.»

Un argument en faveur du placement du texte complet des manuscrits dans les archives publiques est que cela permettrait aux experts, aux gouvernements et à toute autre personne disposant d’une connexion Internet de le lire et d’améliorer leur compréhension de ce qui s’est passé en Chine. Comme l’ écrit Musunuru dans l’éditorial qui l’accompagne, «son travail révèle de graves problèmes de sécurité non résolus. Il n’est pas clair que tout effort pour modifier directement les embryons humains, même s’il est fait de manière éthique et avec une approbation sociale totale, puisse éviter de manière fiable ces problèmes … Il est temps pour la communauté scientifique de comprendre pleinement ce qui s’est passé avec Lulu et Nana et d’éviter de trébucher sur un chemin vers d’autres expériences mal étoilées avec l’édition clinique des gènes germinaux.

L’avenir des jumeaux reste incertain

Pour toutes les informations qu’il contient, le manuscrit des jumeaux extrait dans l’élément d’accompagnement ne va pas apaiser les sceptiques. Beaucoup disent que ce qu’il faut maintenant, c’est un effort scientifique indépendant pour déterminer ce qui s’est réellement passé en Chine, en commençant par une preuve tangible que les filles éditées existent.

«La première donnée dont nous avons besoin est la vérification par les autorités chinoises que ces filles JK [He] dit avoir modifié existent. Pour autant que je sache, personne n’a dit que nous avions pris une goutte de sang et vérifié la vérification du CCR5 », explique Dana Carroll, une scientifique en édition de gènes à l’Université de l’Utah. «Ce serait simple à faire – très simple. Ce que je veux savoir, c’est s’il l’a fait.

Que cela se produise – ou si les jumeaux devraient être laissés seuls, et peut-être même ne jamais apprendre qu’ils ont fait l’objet d’une expérience infâme – est un sujet de débat. Sans un examen public rigoureux des affirmations et des données scientifiques existantes, il est plus difficile de dire quelles sont les responsabilités de l’État chinois pour surveiller les enfants et faire connaître ses découvertes. Permettre à tous les scientifiques de voir le manuscrit de He « pourrait influencer si ou de quelle manière on pourrait mieux suivre la santé des jumeaux », dit Church, y compris si un tel suivi « devrait [être] encouragé ou non. »

Il avait de vastes plans pour ce type de suivi, selon la section «discussion» de son manuscrit – une dernière partie d’un article dans lequel les scientifiques peuvent spéculer et esquisser les prochaines étapes. Dans cette section, les auteurs ont présenté leur plan pour «confirmer davantage» si les filles sont résistantes au VIH.

En vérité, ils n’avaient aucune confirmation au départ, mais ils avaient l’intention de recueillir des preuves. Ils prévoyaient de le faire en prélevant du sang sur les filles et en exposant leurs cellules T, une partie du système immunitaire, au virus et en observant si ces cellules y résistaient. Et parce qu’ils voyaient le besoin «de surveiller les conséquences potentielles à long terme de la modification du génome», ils avaient l’intention de «surveiller la santé des jumeaux pendant 18 ans» ou jusqu’à ce qu’ils deviennent adultes. En fait, ils avaient prévu de payer une assurance maladie privée jusqu’à ce moment-là. Où qu’Il soit maintenant, et quoi qu’il finisse par faire, il semble peu probable qu’il soit en mesure de terminer l’expérience.

Avec le reportage de Michael Standaert

Correction: L’Organisation mondiale de la santé étudie le rôle des lanceurs d’alerte scientifiques dans l’édition du génome mais n’a proposé aucun mécanisme spécifique. Une version antérieure de cet article disait à tort que l’OMS élaborait des plans pour une ligne directe.